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2020-05-26
核酸適體-雷公藤甲素偶聯(lián)物用于三陰性乳腺癌靶向治療
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       三陰性乳腺癌是所有乳腺癌中更易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的亞型,被認(rèn)為是惡性最強(qiáng)的乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌由于缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和Erb-B2受體酪氨酸激酶2(HER2)受體,因此無(wú)法使用臨床上廣泛使用的針對(duì)這三種受體開(kāi)發(fā)的靶向藥物。如何發(fā)展一種有效針對(duì)三陰性乳腺癌的靶向藥物是一個(gè)亟待回答的問(wèn)題。近日,湖南大學(xué)譚蔚泓院士(點(diǎn)擊查看介紹)和王雪強(qiáng)教授(點(diǎn)擊查看介紹)所在團(tuán)隊(duì)通過(guò)將雷公藤甲素與核酸適體偶聯(lián),得到了一種對(duì)三陰性乳腺癌具有良好體外和體內(nèi)抑制活性的核酸適體-藥物偶聯(lián)物




       乳腺癌是女性最為常見(jiàn)的癌癥,是威脅女性健康的頭號(hào)殺手。通常,乳腺癌可以根據(jù)細(xì)胞表面三種受體即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和Erb-B2受體酪氨酸激酶2(HER2)的不同表達(dá),分為三種類型。目前臨床乳腺癌治療主要采用手術(shù)切除、化療、放療以及針對(duì)三種受體開(kāi)發(fā)的靶向治療。細(xì)胞表面ER、PR、HER2三種受體均不表達(dá)的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌。研究表明,三陰性乳腺癌在所有乳腺癌中占比約為15%-20%。由于更易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),三陰性乳腺癌被認(rèn)為是惡性最強(qiáng)的乳腺癌亞型。與其他乳腺癌細(xì)胞不同的是,三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的藥物敏感性,因此化療被認(rèn)為是一種有效治療三陰性乳腺癌的方法。但化療藥物由于缺乏靶向性,會(huì)造成全身性毒性等副作用。近年來(lái),靶向治療由于具有更好的治療效果和更低的毒副作用,在癌癥治療領(lǐng)域受到了廣泛推廣和應(yīng)用。而三陰性乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER2三種受體,無(wú)法使用目前臨床上廣泛使用的靶向藥物。

       湖南大學(xué)譚蔚泓教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)高效的偶聯(lián)反應(yīng),將雷公藤甲素與氨基修飾核酸適體AS1411偶聯(lián),快速方便的得到核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物。在細(xì)胞水平,核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物能夠選擇性結(jié)合三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231并在受體介導(dǎo)作用下進(jìn)入細(xì)胞,釋放雷公藤甲素藥物從而殺死癌細(xì)胞。在活體水平,核酸適體的引入極大地改善了雷公藤甲素的水溶性和對(duì)癌細(xì)胞的選擇性,在相同劑量下抑制腫瘤生長(zhǎng)效果較小分子雷公藤甲素有明顯增強(qiáng),與藥物組相比腫瘤體積抑制達(dá)到67%。同時(shí),核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物處理的小鼠體重呈穩(wěn)定且漸增趨勢(shì),器官重量較對(duì)照組也無(wú)明顯差別,表明核酸適體雷公藤甲素偶聯(lián)物在整個(gè)治療過(guò)程中無(wú)明顯的活體內(nèi)毒性。

       該偶聯(lián)物不僅細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出高抗腫瘤活性,在活體抑瘤實(shí)驗(yàn)中由于核酸適體的存在,改變了雷公藤甲素的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),抗腫瘤效果也得到增強(qiáng)。由于核仁素在多種癌細(xì)胞表面的高表達(dá),雷公藤甲素對(duì)多種癌細(xì)胞都具有良好抑制活性,使得該核酸適體-雷公藤甲素偶聯(lián)物有望成為一種廣譜型的高效抗腫瘤靶向藥物。



       這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者是湖南大學(xué)博士研究生何嘉軒、博士后彭天歡、博士后彭永波和博士研究生艾立麗。

       

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